胆固醇在阿尔茨海默症和2型糖尿病中的关键作用

　　近日，发表在《ACS Pharmacology and Translational Science》上的一项研究中，来自美国亚利桑那大学和伊利诺伊大学的研究人员检测了胆固醇在阿尔茨海默症和2型糖尿病中的作用，并确定一种有助于调节大脑胆固醇水平的小分子，使其成为阿尔茨海默症新的潜在治疗靶点。
　　直到目前，仍然没有治疗阿尔茨海默症的有效方法。据不完全统计，全球阿尔兹海默症患者5000万人，每年以1000万人的速度在增加，中国有上千万老人患有阿尔兹海默症，全球排名第一。在过去的十年里，科学家们发现了越来越多的证据，证明了2型糖尿病和阿尔茨海默症之间的潜在联系。
　　当胰岛素从血液中清除葡萄糖的效率降低时，2型糖尿病就会发生，从而导致高血糖以及胆固醇水平异常。类似的情况也发生在阿尔茨海默症中，但这种作用并没有影响整个身体，而只影响了大脑。
　　研究通讯作者、亚利桑那大学药学院药理学和毒理学教授Gregory Thatcher博士说：“阿尔茨海默症和糖尿病之间有许多共同的特点。我们的目标是开发一种鉴定化合物的方法，以抵消导致阿尔茨海默症和2型糖尿病的许多有害变化。”
　　当由于胰岛素抵抗或其他因素导致胆固醇水平升高时，人体就会开始进行胆固醇逆向转运，在此过程中，特定分子会将过量的胆固醇携带到肝脏中排出体外。载脂蛋白E（APOE）是参与胆固醇逆向转运的蛋白之一。APOE也是阿尔茨海默症和相关痴呆症最强的风险因子基因，也是2型糖尿病和心血管疾病的独立风险因子。同样，另一种胆固醇转运体ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）的活性降低与心血管疾病、2型糖尿病和阿尔茨海默症的风险增加相关。
　　Thatcher说：“虽然大多数人都知道所谓的‘好胆固醇’和‘坏胆固醇’与心脏病发作和中风的风险有关，但这些宽泛的概念也适用于健康的大脑。20多年来，我们一直致力于开发阿尔茨海默症的先进疗法。将胆固醇转移到身体需要的地方对许多生理过程都有积极的影响，可以帮助清除堆积在大脑中的错误折叠蛋白质。增加ABCA1活性有望积极影响胰岛素信号并减少大脑炎症，使其成为治疗2型糖尿病和阿尔茨海默症的潜在疗法。”
　　在这项研究中，该团队设计了一种方法来识别小分子，以改善ABCA1在体内的功能，同时避免对肝脏产生不必要的影响。研究人员对一种特定的小分子CL2-57进行了研究，它能刺激ABCA1的活性，并对肝脏和血浆中的甘油三酯产生积极影响，使用这种化合物显示出改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，以及减少体重和其他有益影响。
　　研究人员表示，未来的研究将尝试改善小分子的特性，以增加在大脑中的水平。他们的长期目标是了解哪些患有阿尔茨海默症等认知和神经精神症状的患者将从该疗法中受益。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsptsci.0c00149